2012-04-09
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分析儀器3Q驗(yàn)證概論
分析儀器的3Q驗(yàn)證并不是一個(gè)新的課題，但由于長(zhǎng)久以來(lái)，國(guó)內(nèi)制藥界普遍對(duì)于產(chǎn)品品質(zhì)系統(tǒng)的輕忽，導(dǎo)致我們對(duì)于各項(xiàng)認(rèn)證的內(nèi)含，亦感到相當(dāng)陌生與疑惑，本文將對(duì)分析儀器的各項(xiàng)驗(yàn)證作概略性的介紹，并提出關(guān)鍵性的策略，供藥界先進(jìn)參考。
概述
嚴(yán)格說(shuō)來(lái)，藥品在制造生產(chǎn)的過(guò)程當(dāng)中均需透過(guò)層層嚴(yán)密的確認(rèn)，來(lái)證實(shí)藥品的安全性及其品質(zhì)確實(shí)有效、可靠，而欲達(dá)到這樣的目的，就必須對(duì)各種生產(chǎn)有關(guān)的事項(xiàng)，作一連串符合科學(xué)性的評(píng)鑒，包括各種儀器、分析方法、支援系統(tǒng)與制造過(guò)程的驗(yàn)證等，而我們將這些過(guò)程統(tǒng)稱為確效（Validation）。換句話說(shuō)確效是對(duì)產(chǎn)品的各項(xiàng)相關(guān)事項(xiàng)作出科學(xué)性的評(píng)價(jià)及書面記錄的過(guò)程，因此儀器的驗(yàn)證只是確效作業(yè)中的一環(huán)，其目的是保證儀器在使用的過(guò)程當(dāng)中，符合原設(shè)計(jì)的要求并達(dá)到原擬的目的，亦即產(chǎn)生可信賴的量測(cè)結(jié)果。
欲達(dá)到上述的要求，我們就必須設(shè)計(jì)出一套審慎周密的驗(yàn)證（Qualification）計(jì)劃及有效的測(cè)試（Test）方法；但首先我們要強(qiáng)調(diào)的是，驗(yàn)證與測(cè)試并不相同，驗(yàn)證是著重于評(píng)鑒系統(tǒng)是否按預(yù)期的功能運(yùn)行，它的重點(diǎn)在于核對(duì)文件是否完整正確，而測(cè)試則是指對(duì)系統(tǒng)中誤差的鑒定，重點(diǎn)在于評(píng)估預(yù)測(cè)值與實(shí)際結(jié)果的差異。因此我們可以說(shuō)驗(yàn)證包含測(cè)試；而一套完整的儀器驗(yàn)證計(jì)劃書通常包含三個(gè)部分，亦即我們所熟悉的：安裝驗(yàn)證IQ、操作驗(yàn)證OQ及性能驗(yàn)證PQ。
儀器驗(yàn)證的內(nèi)含
在使用者的層階，合理的儀器驗(yàn)證應(yīng)包含上述三個(gè)的進(jìn)程，但實(shí)際上儀器在出廠前，還必須歷經(jīng)所謂的設(shè)計(jì)及開發(fā)驗(yàn)證DQ（Design and Development Qualification）才能真正算是通過(guò)合格的儀器測(cè)試，如表1所示：
表1、4Q關(guān)系表
設(shè)計(jì)
----→ 安裝
----→ 調(diào)整
----→ 開機(jī)
----→ 使用
----→
Design and
Development
Qualification
（DQ）
設(shè)計(jì)及開發(fā)驗(yàn)證 Installation
Qualification
（IQ）
安裝驗(yàn)證 Operational
Qualification
（OQ）
操作驗(yàn)證 Performance
Qualification
（PQ）
性能驗(yàn)證
因此，我們很清楚的從上圖中，區(qū)分出整個(gè)確效的三個(gè)階段，DQ部分*是儀器供應(yīng)商的工作，而IQ／OQ則必須由供應(yīng)商與使用者共同來(lái)參與,至于PQ則應(yīng)由使用者來(lái)完成，而且執(zhí)行的順序不能顛倒。
IQ／OQ階段
為什么有此區(qū)別呢？首先我們要了解IQzui主要的內(nèi)容包括：儀器的各種相關(guān)文件及其安裝環(huán)境的確認(rèn)；唯有在確立儀器的身份，并且于限制的條件下，給予適當(dāng)?shù)陌惭b，儀器才能夠被操作使用，而這些確認(rèn)的動(dòng)作，都應(yīng)由供應(yīng)商與使用者共同來(lái)參與，zui后在儀器安裝完畢時(shí)，負(fù)責(zé)的供應(yīng)商會(huì)對(duì)儀器作現(xiàn)場(chǎng)安裝后的測(cè)試，經(jīng)與原設(shè)計(jì)規(guī)格比對(duì)后吻合，并開具測(cè)試報(bào)告，以作為IQ的zui后一份文件，并同時(shí)表示儀器可以進(jìn)入OQ的確認(rèn)階段，往后若儀器的位置沒(méi)有移動(dòng)，則安裝完畢的本體部分，原則上不必再進(jìn)行IQ的驗(yàn)證。
OQ主要是確認(rèn)儀器在操作的極限范圍內(nèi)能作正常的運(yùn)轉(zhuǎn)，因此必須選定儀器個(gè)別且關(guān)鍵的操作群組來(lái)作確認(rèn)，例如個(gè)別按鍵及個(gè)別控制器等，在確認(rèn)的過(guò)程當(dāng)中，由儀器供應(yīng)商指導(dǎo)使用者逐步學(xué)習(xí)操作被驗(yàn)證的這臺(tái)儀器，這個(gè)過(guò)程等于就是在教機(jī)，當(dāng)所有的按鍵及控制器驗(yàn)證完畢后，理論上使用者也應(yīng)同時(shí)學(xué)會(huì)對(duì)儀器的操作，并對(duì)于儀器的各項(xiàng)操作限制有了整體性的概念，因此OQ的階段仍是要由供應(yīng)商與使用者來(lái)共同完成；當(dāng)儀器個(gè)別操作的部分--確認(rèn)無(wú)誤之后，表示儀器已經(jīng)進(jìn)入正式使用的階段，往后必須安排一定的時(shí)程對(duì)部分OQ的項(xiàng)目，進(jìn)行例行性驗(yàn)證，若儀器有移動(dòng)、維修、更換主組件或增加配件時(shí)，則必須對(duì)儀器部分OQ作非例行性驗(yàn)證。
PQ階段
PQ的確認(rèn)主要是以空機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)或負(fù)載模擬藥品，來(lái)確認(rèn)儀器的整體性能是否正常，為什么要有這一個(gè)程序呢？因?yàn)榧词箖x器的個(gè)別操作功能均已確認(rèn)無(wú)誤，但是當(dāng)儀器正式用來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，往往可能出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果與預(yù)期狀況有若干差異，并不能*保證整體實(shí)驗(yàn)的結(jié)果將正確無(wú)誤，其主要的原因在于：實(shí)驗(yàn)結(jié)果的呈現(xiàn)，除了儀器表現(xiàn)的因素之外，使用者對(duì)于樣品的制備、實(shí)驗(yàn)手法的良窳，以及實(shí)驗(yàn)的方法可行與否等，都足以累積不同的程度的偏差，造成實(shí)驗(yàn)結(jié)果的失敗，因此PQ在確認(rèn)前，必須先執(zhí)行IQ及OQ的確認(rèn)（控制變因），而且為保證操作人員對(duì)實(shí)驗(yàn)流程及儀器操作的可靠性，PQ必須由使用者獨(dú)立來(lái)完成，并且當(dāng)新實(shí)驗(yàn)方法及新的操作者產(chǎn)生時(shí)，均必須再作一次PQ的確認(rèn)；我們將3Q的關(guān)系及其驗(yàn)證的時(shí)機(jī)列于表2。
表2、各種狀況下儀器驗(yàn)證之要求
- DQ IQ OQ PQ
采購(gòu)前 ※ - - -
安裝中 - ※ - -
安裝中 - - ※ ※
操作中 - - 注二 ※
操作中 - 注一 ※ ※
硬體部分更新或增加配件 部分 部分 部分 ※
硬體更新 部分 - ※
硬體更新 注三 部分 注三 ※
遷移設(shè)備 - 部分 ※ ※
新操作員更換 - - - ※
新用途 ※ - 注四 ※
注：
一、更換新配件序號(hào)不同時(shí)
二、依設(shè)備之不同而異
三、如更新時(shí)附有使用者擬使用之新功能
四、如新用途未經(jīng)測(cè)試確校時(shí)
驗(yàn)證與測(cè)試
我們已概略談過(guò)各項(xiàng)驗(yàn)證的內(nèi)含，并了解在各項(xiàng)驗(yàn)證中，無(wú)論是確認(rèn)儀器的個(gè)別或整體的性能，必須對(duì)儀器進(jìn)行各項(xiàng)測(cè)試，誠(chéng)如前文所述，測(cè)試（Test）是指系統(tǒng)中誤差的鑒定，當(dāng)我們用已知（亦即可回溯）的標(biāo)準(zhǔn)品（Standard）對(duì)儀器進(jìn)行測(cè)試時(shí)，這個(gè)過(guò)程就稱之為校正（Calibration），倘若鑒定后的誤差超出容許的范圍，就必須視情況對(duì)儀器進(jìn)行調(diào)整的動(dòng)作，并將原來(lái)偏差的部分調(diào)回標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)格，這個(gè)過(guò)程我們可稱之為標(biāo)準(zhǔn)化（Standardization）。
因此，儀器在驗(yàn)證的過(guò)程中必須作哪些測(cè)試，必須選擇什么樣的標(biāo)準(zhǔn)品，就成為相當(dāng)重要的課題。在各國(guó)藥典中，雖然對(duì)于分析儀器驗(yàn)證的項(xiàng)目及其標(biāo)準(zhǔn)，有作部分的建議及規(guī)范供使用者遵循；但鑒于藥典的規(guī)范多是概念性的指引，對(duì)于詳細(xì)的驗(yàn)證程序著墨不多，因此本專刊特別收羅了實(shí)驗(yàn)室中相關(guān)分析儀器的確效資料，詳細(xì)說(shuō)明各儀器的驗(yàn)證程序及其標(biāo)準(zhǔn)品的選擇，讀者可自行參考各篇文章內(nèi)容。
儀器校正相關(guān)規(guī)定
實(shí)驗(yàn)室的儀器設(shè)備種類相當(dāng)多，若我們依設(shè)備的校正屬性來(lái)做分類，可以區(qū)分成下列三類，分別敘述于后：
一、需定期校正者：
凡用于制劑及／或制程管制時(shí)之量測(cè)等事宜，以做為產(chǎn)品放行或向主 管機(jī)關(guān)送件用之依據(jù)者，都屬于這一類的儀器設(shè)備；這些設(shè)備必須制訂合 理校正的計(jì)劃，明訂合理的校正周期，定期以標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)這些儀器設(shè)備進(jìn)行 測(cè)試，并判斷所得到的響應(yīng)是否正常，加以記錄；而標(biāo)準(zhǔn)品的選定必須是 可回溯的，在校正的動(dòng)作完成之后，必須在這類儀器上貼上“校正標(biāo) ”， 標(biāo) 上至少應(yīng)具備以下資訊：
＞zui后一次校正日期
＞招待校正人員簽名
＞目前校正之有效期限
這一類的儀器在實(shí)驗(yàn)室中為數(shù)zui多，例如：HPLC、UV／VIS、溶 試驗(yàn)儀、FTIR、AA、旋光度計(jì)、天平、螢光光譜儀、自動(dòng)滴定儀、崩散度計(jì)、磨損度計(jì)及烘箱等；這些儀器必須按照既定的校正計(jì)劃嚴(yán)格執(zhí)行校正，若發(fā)現(xiàn)該儀器有偏離校正容許范圍時(shí)，校正者應(yīng)發(fā)出正式之通告，并循標(biāo)準(zhǔn)程序排除障礙。
二、使用前校正者：
本類儀器在使用之前由使用者進(jìn)行校正，使用者需利用標(biāo)準(zhǔn)品或校正對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)來(lái)核驗(yàn)這類儀器，并將儀器狀況記錄在實(shí)驗(yàn)室日記中，作為檢品分析的資料之一。此等儀器需貼有“使用前校正”的標(biāo)簽，值得一提的是，此類儀器設(shè)備有些亦需要做定期的校正，并且要有驗(yàn)證計(jì)劃；例如：IR、天平、PH計(jì)總有機(jī)碳分析儀及電導(dǎo)等都屬于這類的儀器。
三、不需校正者：
在上述兩類儀器設(shè)備之外，另一類是屬于不需要校正的；原因是這類儀器設(shè)備的用途。不是用來(lái)產(chǎn)生數(shù)據(jù)，以供*檢送資料之用。這些儀器所得之?dāng)?shù)據(jù)將不用在任何用途上，其機(jī)體上亦應(yīng)貼上“不需校正”的標(biāo)簽，此類儀器包括：加熱盤、磁攪拌盤、微波消化裝置、印表機(jī)、振搖器、超音波水浴及渦漩攪拌器等。
建立儀器確效作業(yè)系統(tǒng)
從實(shí)質(zhì)面上而論，儀器確效作業(yè)系統(tǒng)的建立是迫切需要的，以下我們將對(duì)整個(gè)儀器確效系統(tǒng)的建立，提供先后順序建議；
1、首先任何一個(gè)公司在執(zhí)行確效計(jì)劃的推展之前，必須先確立一個(gè)確效負(fù)責(zé)單位，包括召集人、成員及其相關(guān)權(quán)責(zé)；而儀器的確效只是這個(gè)確效專責(zé)單位的業(yè)務(wù)之一，有了明確的組織，才能有確切的作為及責(zé)任的歸屬。
2、對(duì)全廠的儀器設(shè)備分別設(shè)定編號(hào)、并統(tǒng)計(jì)清單。
3、由清單中評(píng)估驗(yàn)證的順序
4、設(shè)法從儀器的制造商或提供者處，索取各設(shè)備的相關(guān)資料，越詳細(xì)越好
5、有些儀器設(shè)備的驗(yàn)證，具有較高的技術(shù)性，因此可以采行委外校驗(yàn)的方式，建立委外校驗(yàn)辦法。
6、著手建立各項(xiàng)儀器設(shè)備3Q驗(yàn)證計(jì)劃書
7、建立各項(xiàng)儀器標(biāo)準(zhǔn)確效程序
8、設(shè)定合格標(biāo)準(zhǔn)及允差范圍
9、建立確效報(bào)告格式表
10、確立再確效或驗(yàn)證時(shí)機(jī)及計(jì)劃
11、將所有的計(jì)劃書、報(bào)告格式表設(shè)定文件編號(hào)或代碼
12、規(guī)定檔案管理事項(xiàng)
13、政府主管機(jī)關(guān)查核事宜
從以上順序我們大概了解，要建立一個(gè)完整的儀器確效計(jì)劃，資訊的取得是相當(dāng)重要的，它關(guān)系著驗(yàn)證計(jì)劃書的撰寫，以及各允差基準(zhǔn)的確立與再驗(yàn)證時(shí)機(jī)的認(rèn)定等，這時(shí)候儀器廠商的角色不再只是單純地供應(yīng)儀器，更需要積極扮演資訊傳媒及技術(shù)支援的重要角色；在儀器的銷售上，儀器商除了有義務(wù)幫助客戶執(zhí)行安裝及操作驗(yàn)證外，必要時(shí)應(yīng)能提供性能驗(yàn)證的相關(guān)技術(shù)支援；除此之外，儀器商必須事前對(duì)儀器的維修保養(yǎng)，規(guī)劃一套完整的計(jì)劃及程序，并且提供給客戶參考，這即是所謂的儀器維護(hù)驗(yàn)證（Maintenance Qualification）。
無(wú)論是zui基本的安裝、操作及性能等驗(yàn)證，或是儀器廠商所負(fù)責(zé)的設(shè)計(jì)、 發(fā)及維護(hù)等驗(yàn)證，當(dāng)業(yè)界在面臨全面技術(shù)、品質(zhì)的提升之際，相信必定極度 相關(guān)單位提供技術(shù)性的支援，而這樣的需求將不會(huì)終止，反而會(huì)隨著產(chǎn)業(yè)的提升，自動(dòng)化儀器使用量的暴增，而日益加劇，本刊物即是在這樣的因 產(chǎn)生，希望我們的積極參與能夠提供業(yè)界有力的助益。
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